若問過去兩年中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最豐碩的果實是什么？ADC藥物絕對堪稱“頂尖”。

從2021年榮昌生物維迪西妥單抗以26億美元授權(quán)出海，到2022年科倫博泰與默沙東達(dá)成總金額超百億美元的ADC合作，再到2023年百利天恒憑借雙抗ADC與BMS簽下單個項目84億美元的“天價交易”，國產(chǎn)ADC的License out紀(jì)錄一次次刷新行業(yè)認(rèn)知。

巨額BD交易引發(fā)資本蜂擁而入，國產(chǎn)ADC賽道管線如雨后春筍般激增，行業(yè)甚至喊出“彎道超車國際巨頭”的豪言。但風(fēng)最會過去，當(dāng)潮水逐漸退去，諸多問題逐漸浮出水面：一些被寄予厚望的ADC管線進(jìn)展遲緩，部分授權(quán)項目慘遭退貨，靶點同質(zhì)化嚴(yán)重、研發(fā)瓶頸等短板盡顯。

隨著熱度降溫，資本也開始變得理性，不少ADC企業(yè)遭遇融資困難、現(xiàn)金流告急，部分藥企更是無奈砍掉ADC管線，中國ADC行業(yè)泡沫的裂痕初現(xiàn)。

01

資本幻覺

2019年，是ADC發(fā)展歷程中的重要分水嶺。

在這一年，Polivy、Padcev、Enhertu三款A(yù)DC獲批，其中第一三共與阿斯利康攜手打造的 Enhertu，堪稱ADC領(lǐng)域的“標(biāo)桿藥物”。它的意義非凡，不僅在臨床治療與商業(yè)推廣上成績斐然，更重要的是革新了ADC藥物的開發(fā)思路。從最初針對單一靶點的“精準(zhǔn)武器”，進(jìn)階成為基于生物標(biāo)志物的“平臺化治療系統(tǒng)”，拉開了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“生物導(dǎo)彈”時代大幕。

Enhertu獲批后，ADC瞬間躍升為生物創(chuàng)新藥投資領(lǐng)域最炙手可熱的賽道之一。海外跨國藥企紛紛入局：輝瑞豪擲430億美元收購 Seagen，吉利德以210億美元并購 Immunomedics，艾伯維斥資101億美元拿下 ImmunoGen，默沙東分別與科倫博泰、第一三共達(dá)成超百億美元合作，BMS與百利天恒也達(dá)成了 84 億美元的授權(quán)交易。

圖：中國ADC管線BD一覽，來源：錦緞研究院

這些國際醫(yī)藥巨頭的大動作，被中國藥企視作“技術(shù)變現(xiàn)”的絕佳范例。受此影響，2020年國內(nèi)ADC領(lǐng)域融資額一舉突破360億元，榮昌生物、科倫博泰等企業(yè)通過License out協(xié)議獲得數(shù)億美元首付款，資本市場更是將ADC奉為 “確定性最高的賽道”

在這樣的大環(huán)境下，市場對于ADC藥物的前景預(yù)期也被無限拉高。根據(jù)Frost&Sullivan的預(yù)測，全球ADC藥物市場規(guī)模在未來幾年將顯著擴(kuò)張。2022年，全球ADC市場規(guī)模達(dá)到79億美元，在2018—2022年間實現(xiàn)了40.4%的復(fù)合年增長率。展望未來，預(yù)計到2030年，全球ADC市場規(guī)模有望攀升至647億美元，復(fù)合年增長率將達(dá)到30%。

在資本的狂熱追捧與跨國藥企的示范帶動下，中國ADC行業(yè)呈現(xiàn)出一種虛假繁榮的景象。眾多藥企為迎合資本與跨國藥企，盲目跟風(fēng)布局熱門靶點。部分企業(yè)自身研發(fā)實力不足，卻試圖通過包裝項目、夸大預(yù)期來吸引投資，使得市場上充斥著大量看似前景無限，實則競爭力匱乏的項目。據(jù)統(tǒng)計，國產(chǎn)ADC新藥研發(fā)達(dá)到驚人的500多項，大概占全球管線的40%。

但實際上，ADC藥物的技術(shù)門檻被集體低估。ADC研發(fā)需要巧妙平衡抗體、連接子、毒素三者間的穩(wěn)定性與毒性，這一過程極為復(fù)雜，研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)難度大，成本非常高。以連接子技術(shù)為例，國際巨頭第一三共的DXd平臺經(jīng)過20年迭代才實現(xiàn)精準(zhǔn)可控的藥物釋放。部分國內(nèi)企業(yè)采取“微創(chuàng)新”策略規(guī)避國外專利限制，或者直接外購技術(shù)，缺乏真正意義上的自主創(chuàng)新，這導(dǎo)致藥物在療效與安全性方面難以實現(xiàn)突破，臨床失敗率居高不下。

資本幻覺，為后續(xù)泡沫的破裂埋下了隱患。

02

中國ADC開始退潮

國內(nèi)ADC領(lǐng)域表面繁榮背后，行業(yè)的根基并不穩(wěn)固，資本熱潮一旦退去，各類深層次問題便紛紛暴露。

今年3月20日，美國生物技術(shù)公司Elevation Oncology宣布終止Claudin18.2 ADC藥物EO-3021（SYSA1801）的全球開發(fā)，并將資源轉(zhuǎn)向HER3 ADC新藥EO-1022。消息一出，Elevation股價單日暴跌超40%，市值蒸發(fā)近半。不僅如此，因EO-3021源于中國石藥集團(tuán)授權(quán)，更是引發(fā)了市場對中國創(chuàng)新藥臨床數(shù)據(jù)可信度的連鎖性質(zhì)疑。

EO-3021是石藥集團(tuán)自主研發(fā)的首款A(yù)DC藥物，早在2020年 11月就獲得 FDA 授予針對胃癌治療的孤兒藥資格，并于2021年先后在中國和美國獲批開展臨床研究。2022年7月，Elevation以 2700萬美元首付款，外加最高11.48億美元里程碑付款以及凈銷售額特許權(quán)使用費的條件，獲取了EO-3021在大中華區(qū)以外的開發(fā)權(quán)益。

起初，EO-3021在中國啟動的I期試驗初步臨床數(shù)據(jù)頗為亮眼，在17例可評估藥效的胃癌患者中，ORR為47.1%，DCR為64.7%。然而，美國開展的臨床Ⅰ期結(jié)果卻不盡如人意，在36名可評估的胃癌患者中，ORR僅為 22.2%，DCR為72.2%。盡管安全性尚可，但對比其他競品，療效明顯缺乏競爭力。

事實上，EO-3021并非首個被“終止”的中國Claudin 18.2 ADC。2024年8月，默沙東宣布退回科倫博泰SKB315（Claudin18.2）的權(quán)益；緊接著10月，BMS也將禮新醫(yī)藥同靶點的ADC藥物L(fēng)M-302權(quán)益退回。值得注意的是SKB315和LM-302并非臨床早期的產(chǎn)品，分別已處于臨床II期及III期研究階段。

而曾經(jīng)被譽為國產(chǎn)“ADC一哥”的榮昌生物，如今也陷入諸多困境。核心人員何如意離職，其首個國產(chǎn)ADC藥物維迪西妥單抗，在輝瑞收購Seagen后，在2024年被輝瑞計提2億元無形資產(chǎn)減值。

除此之外，諸多國內(nèi)ADC項目接連受挫。百奧泰的BAT8001（HER2 ADC）在乳腺癌III期臨床試驗中未達(dá)到主要終點，耗費2億多人民幣后無奈終止開發(fā)；東曜藥業(yè)自主研發(fā)的TAA013（HER2 ADC），因市場競爭格局改變，終止III期臨床試驗；宜聯(lián)生物的 YL202（HER3 ADC）因安全性問題，被FDA部分暫停I期臨床；信達(dá)生物從賽諾菲引進(jìn)的CEACAM5 ADC，由于III期試驗未達(dá)終點，也被終止開發(fā)。

在出海方面，2023年達(dá)到巔峰之后，2024年的ADC出海似乎被按下了暫停鍵。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，2024年國內(nèi)ADC出海數(shù)量23個，相比2023年，交易數(shù)量持平，但重磅項目大幅縮水，總金額下降至134億美元，較2023年下滑43%，交易首付款只有3.7億美元，相較2023年下降了78%。

圖：歷年ADC出海數(shù)據(jù)匯總，來源：Insight數(shù)據(jù)庫

一系列數(shù)據(jù)表明，中國ADC的表現(xiàn)遠(yuǎn)沒有表面看上去的那么風(fēng)光。

03

泡沫破裂的底層邏輯

ADC賽道驟然降溫的表象之下，埋藏著更深層次的產(chǎn)業(yè)邏輯變革。

當(dāng)跨國藥企揮舞的支票簿逐漸合攏，中國創(chuàng)新藥企才驚覺自己正站在時代轉(zhuǎn)折的十字路口，資本狂歡塑造的虛假繁榮，終究敵不過醫(yī)藥研發(fā)的底層規(guī)律。

全球生物醫(yī)藥投資風(fēng)向的轉(zhuǎn)變率先吹響。ADC曾憑借其創(chuàng)新性的治療理念與亮眼的臨床數(shù)據(jù)，成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱門賽道，但2024年起，全球醫(yī)藥投資風(fēng)向已悄然轉(zhuǎn)向GLP-1類藥物、雙抗及基因治療領(lǐng)域。

諾和諾德的司美格魯肽年銷售額達(dá)到293億美元，幾乎追平藥王“K藥”，資本對ADC的熱情被迅速分流：恒瑞醫(yī)藥以“NewCo”模式將三款GLP-1研發(fā)管線對外授權(quán)，獲得1億美元的首付款和后續(xù)總計60多億美元的里程碑款；聯(lián)邦制藥將一款長效 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶點激動劑海外權(quán)益授予諾和諾德，獲得2億美元首付款以及潛在18億美元里程碑付款，另含銷售分成。

雙抗領(lǐng)域的BD交易更加活躍。默沙東以5.88億美元的預(yù)付款和27億美元的里程碑付款拿下禮新醫(yī)藥的LM-299；BioNTech以9.5億美元收購成立僅6年的普米斯；宜明昂科以21.5億美元的總金額將IMM2510授權(quán)給Instil Bio。此外，同潤生物、嘉和生物、岸邁生物、康諾亞、百奧賽圖等企業(yè)，也紛紛通過license out雙抗產(chǎn)品，收獲了數(shù)億美元的收益。

如果說風(fēng)口轉(zhuǎn)移只是行業(yè)發(fā)展的正常周期波動，那么同質(zhì)化競爭引發(fā)的內(nèi)卷旋渦則加速了泡沫破裂。有別于全球市場，國內(nèi)ADC在強(qiáng)確定性靶點的研發(fā)競爭上更為激烈，超過50%的ADC管線集中于 HER2、TROP2、Claudin18.2 等前五大靶點。以HER2、TROP2、CLDN18.2這三個靶點為例，國內(nèi)ADC候選藥物數(shù)量在全球管線數(shù)量中的占比，分別高達(dá)63.6%、76.5% 和85.7%。

這種同質(zhì)化的競爭導(dǎo)致患者招募困難，臨床試驗周期延長，研發(fā)成本大幅增加。不同企業(yè)的ADC產(chǎn)品在臨床試驗中相互競爭患者資源，使得入組難度加大，許多試驗不得不降低入組標(biāo)準(zhǔn)或延長招募時間，這不僅耗費更多資金，還可能影響試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性與可靠性。

另一方面，大量同質(zhì)化產(chǎn)品的出現(xiàn)，使得市場對單個產(chǎn)品的價值評估降低。當(dāng)眾多企業(yè)的產(chǎn)品都針對同一靶點，且療效與安全性并無顯著差異時，即便有產(chǎn)品成功上市，也將面臨激烈的市場競爭，難以獲得理想的市場份額與商業(yè)回報。

與此同時，跨國藥企大多已構(gòu)建起成熟靶點的ADC管線，在靶點選擇上變得愈發(fā)挑剔。例如，默沙東以40億美元的預(yù)付款，總計220億美元總金額從第一三共引進(jìn)的三款A(yù)DC，分別靶向HER3、B7-H3和CDH6，屬于新興或冷門靶點，且臨床進(jìn)度均已推進(jìn)至全球前三。對于那些同質(zhì)化競爭激烈、臨床進(jìn)度滯后的靶點，跨國藥企寧可放棄首付款，也會果斷選擇放棄。

作為甲方的MNC，終究掌控著核心話語權(quán)。

04

追風(fēng)出不來巨頭

中國ADC的泡沫破裂，既是一場資本的退潮，更是一次行業(yè)價值體系的重構(gòu)。

回顧近幾年中國ADC行業(yè)的License out模式，長期遵循“高總金額、低首付”的敘事邏輯，這種設(shè)計表面看似為國內(nèi)藥企描繪了巨額收益的藍(lán)圖，實則暗藏風(fēng)險分配的高度不對等。以石藥集團(tuán)Claudin 18.2 ADC為例，其與Elevation的合作首付款僅2700萬美元，占總交易額2.3%，后續(xù)的11.68億美元里程碑付款需要跨越三期臨床試驗到商業(yè)化階段才能獲得，這意味著當(dāng)項目推進(jìn)受阻時，Elevation可隨時以“戰(zhàn)略調(diào)整”為由終止合作，并只需要付出極小的代價。

這種模式正在嚴(yán)重扭曲中國ADC創(chuàng)新的價值。當(dāng)MNC通過小額首付款批量“掃貨”中國ADC管線時，實質(zhì)上是在進(jìn)行創(chuàng)新資產(chǎn)的“風(fēng)險對沖式采購”，用微小的首付成本來鎖定潛在的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)。而中國創(chuàng)新藥企卻陷入“賣青苗”的困境，難以憑借創(chuàng)新成果收獲與之匹配的回報。并且一旦管線失敗，企業(yè)不僅失去現(xiàn)金流，更面臨市場信心的崩盤。

恒瑞醫(yī)藥的“NewCo”模式則給了中國ADC出海新的啟發(fā)，通過與MNC共同設(shè)立新的海外公司，以股權(quán)綁定實現(xiàn)從單純技術(shù)授權(quán)向戰(zhàn)略共生轉(zhuǎn)變，聯(lián)合組建全球研發(fā)團(tuán)隊，共享數(shù)據(jù)資源，最大化挖掘創(chuàng)新價值。

另一方面，中國創(chuàng)新藥企要清楚認(rèn)識到，License-out雖可解一時之困，是穿越寒冬的“救命稻草”，但自主商業(yè)化才是立足全球市場的終極答案。中國ADC若想在國際競爭中比肩第一三共等巨頭，不僅要加大研發(fā)投入，還需構(gòu)建海內(nèi)外營銷網(wǎng)絡(luò)，如百濟(jì)神州自主推廣澤布替尼，持續(xù)提升產(chǎn)品國際認(rèn)可度，實現(xiàn)從“賣技術(shù)”到“創(chuàng)品牌”的跨越。

這就更要求創(chuàng)新回歸本真，藥企必須跳出“跟隨式創(chuàng)新”陷阱，自主搭建核心技術(shù)平臺，進(jìn)行差異化探索，精準(zhǔn)對接未滿足的臨床需求。比如，宜聯(lián)生物自主開發(fā)的三肽連接子TMALIN，具有獨特的酶切特性，具有在腫瘤微環(huán)境中胞外裂解的能力，無論抗體是否可被內(nèi)吞，ADC都仍具有較高的抗腫瘤活性，大大拓寬了抗體的選擇范圍。基于TMALIN技術(shù)平臺，宜聯(lián)生物開發(fā)十多款進(jìn)入臨床階段的ADC藥物，其中不乏NaPi2b、DLL3、MSLN、LRRC15等差異化靶點。

中國ADC行業(yè)泡沫的破裂并非終點，而是價值重構(gòu)的起點。當(dāng)風(fēng)口退去，唯有真正具備平臺創(chuàng)新、臨床洞察和全球商業(yè)能力的藥企才能穿越周期。