國(guó)內(nèi)IgA腎病又起風(fēng)了。

近期國(guó)內(nèi)IgA腎病發(fā)生了兩件大事，第一件是腎藥龍頭云頂新耀的拳頭產(chǎn)品耐賦康?（布地奈德腸溶膠囊，NEFECON?）在2024年11月底正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄，有望在今年實(shí)現(xiàn)迅速放量；另一件事是福泰制藥就重磅產(chǎn)品BAFF/APRIL雙重拮抗劑Povetacicept，達(dá)成了包括大中華區(qū)和新加坡在內(nèi)的合作許可協(xié)議，顯然跨國(guó)藥企對(duì)于中國(guó)IgA腎病市場(chǎng)的關(guān)注正在急劇升溫。

現(xiàn)階段，IgA腎病是一個(gè)絕對(duì)的藍(lán)海市場(chǎng)，全球獲批的IgA腎病的藥物僅兩款，分別為云頂新耀的耐賦康?及TRAVERE公司的司帕生坦片（Sparsentan）。其中，耐賦康?作為中國(guó)唯一獲得IgA腎病適應(yīng)癥的治療藥物，臨床優(yōu)勢(shì)非常明確，其商業(yè)價(jià)值正在逐漸釋放。

Povetacicept與耐賦康?作用機(jī)制不同，目前處于Ⅲ期臨床之中，未來(lái)兩者有望形成聯(lián)合用藥方案，共同將IgA腎病這塊蛋糕做大。

01 用于IgA腎病臨床優(yōu)勢(shì)突出??耐賦康?有望成為年銷(xiāo)售額五十億大單品

在中國(guó)，IgA腎病是一個(gè)穩(wěn)步擴(kuò)容的增量市場(chǎng)。

根據(jù)National Kidney Foundation最新數(shù)據(jù)估算，中國(guó)預(yù)估IgA腎病患者約500萬(wàn)人，經(jīng)活檢確認(rèn)的患者約100萬(wàn)人，每年新增約10 萬(wàn)名經(jīng)活檢確認(rèn)的患者。整個(gè)市場(chǎng)大盤(pán)在持續(xù)擴(kuò)容，藍(lán)海特征顯著。

作為慢性腎臟病和腎衰竭的首要病因之一，IgA腎病具有極為重大的臨床價(jià)值。IgA腎病多發(fā)于青壯年，約30%的患者發(fā)病年齡在20-39歲之間且多呈慢性進(jìn)展，20%～40%的患者在10～20年內(nèi)可逐漸進(jìn)展至終末期腎病。

由于IgA腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜難明，此前的常用治療以支持性療法（腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等）為主，臨床缺乏有效干預(yù)手段。

而云頂新耀的耐賦康?是目前唯一獲批對(duì)因治療的藥物。耐賦康?是靶向腸道黏膜B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑，專(zhuān)為IgA腎病患者研制，干預(yù)發(fā)病機(jī)制的上游階段。一系列臨床試驗(yàn)證實(shí)，耐賦康?療效優(yōu)異。耐賦康?全球III期臨床試驗(yàn)NefIgArd研究中國(guó)人群數(shù)據(jù)分析顯示，耐賦康?減少66%的腎功能下降，預(yù)估可將疾病進(jìn)展至透析或腎移植的時(shí)間延緩12.8年。耐賦康?一項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明，輕度腎功能受損的IgA腎病患者使用耐賦康?治療超過(guò)9個(gè)月可以減少腎功能衰退，說(shuō)明早使用早獲益。此外，NefIgArd研究開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的結(jié)果證實(shí)了IgA腎病患者第二個(gè)療程繼續(xù)使用耐賦康?的療效及安全性，為IgA腎病長(zhǎng)期對(duì)因治療策略提供了證據(jù)支持。

圖：耐賦康?與傳統(tǒng)激素對(duì)比，來(lái)源：中信證券

而相較于Povetacicept，耐賦康?也有一些突出的臨床優(yōu)點(diǎn)。首先從臨床數(shù)據(jù)上看，耐賦康?有兩年的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其對(duì)腎功能的保護(hù)，且全球III期臨床試驗(yàn)NefIgArd研究納入患者數(shù)量是364例，而Povetacicept目前臨床數(shù)據(jù)是48周，患者數(shù)量是54例，兩者有較大差距。再?gòu)臋C(jī)制上看，盡管兩者都針對(duì)疾病源頭，但耐賦康?是局部作用，不會(huì)損害全身體液免疫，感染風(fēng)險(xiǎn)更低。最后比較使用方式和用藥周期，Povetacicept是皮下注射，需要兩年連續(xù)用藥，而耐賦康?是一日一次口服用藥，服藥周期是9個(gè)月。

目前，耐賦康?已獲得來(lái)自權(quán)威指南的肯定。在改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的《2024版KDIGO IgA腎病和IgA血管炎臨床管理實(shí)踐指南（公開(kāi)審查版）》（簡(jiǎn)稱(chēng)“新版指南（草案）”）中，將耐賦康?納入，推薦有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgA腎病患者進(jìn)行9個(gè)月的耐賦康?治療，并指出耐賦康?是迄今為止唯一被證明可以降低IgA和IgA免疫復(fù)合物水平的治療方法。這意味著耐賦康?已經(jīng)成為IgA腎病患者的一線基石藥物。

新版指南（草案）還進(jìn)一步明確了需要治療的人群，如果IgA腎病患者蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），有進(jìn)行性腎功能衰退的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論是否正在接受IgA腎病治療，所有患者均應(yīng)開(kāi)始治療/額外治療，這有利于耐賦康?的廣泛使用。

優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，疊加新版指南（草案）的推薦，耐賦康?已經(jīng)具備成為現(xiàn)象級(jí)爆款產(chǎn)品的潛力。

伴隨著耐賦康?成功在醫(yī)保落地，中國(guó)IgA腎病患者的用藥成本將顯著降低，更多中國(guó)患者有機(jī)會(huì)使用這款創(chuàng)新藥物并從中獲益，耐賦康?也將快速放量。預(yù)計(jì)耐賦康?將擁有約3年的醫(yī)保獨(dú)占期。目前，云頂新耀的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)正在全力執(zhí)行耐賦康?的落地計(jì)劃。

無(wú)論是已經(jīng)上市的耐賦康?，還是正處于臨床試驗(yàn)中的Povetacicept，它們的核心目標(biāo)都是讓中國(guó)的IgA腎病患者得到更好的治療。

在這個(gè)過(guò)程中，耐賦康?扮演的是一線基石的角色，而Povetacicept等其他機(jī)制藥物有望與耐賦康?形成互補(bǔ)，共同完善IgA腎病患者的治療體系。

云頂新耀給耐賦康?定的2030年峰值年銷(xiāo)售額目標(biāo)是50億，這當(dāng)然是個(gè)驚人的數(shù)字，但也是合理的。僅計(jì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，在年用藥金額為6萬(wàn)元的情況下，只需不到9萬(wàn)經(jīng)活檢確認(rèn)具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者使用即可達(dá)到，目前每年新增的該類(lèi)患者就有10萬(wàn)，歷年累積下患者數(shù)量龐大，還應(yīng)考慮到下列因素，如未來(lái)篩查水平提高會(huì)帶來(lái)的確診人數(shù)提高，早期患者使用的增加，以及從“單療程”向“長(zhǎng)期使用”轉(zhuǎn)變帶來(lái)的患者累積，耐賦康?成為大單品的時(shí)機(jī)已到。

別忘了，耐賦康?的云頂新耀授權(quán)區(qū)還包括中國(guó)港澳臺(tái)地區(qū)、韓國(guó)和新加坡，這是合計(jì)達(dá)數(shù)十萬(wàn)IgA 腎病患者以及售價(jià)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)，具備破十億級(jí)別的銷(xiāo)售潛力。

02 三大藍(lán)海領(lǐng)域產(chǎn)品矩陣成型? 具備以NewCo方式出海潛力

2025年極有可能是由耐賦康?放量而引起云頂新耀爆發(fā)的一年。透過(guò)耐賦康?，投資者已經(jīng)能夠讀懂云頂新耀的戰(zhàn)略布局。

目前，除了依嘉?和耐賦康?兩款商業(yè)化產(chǎn)品已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市之外，第三款商業(yè)化產(chǎn)品伊曲莫德（Velsipity?）也已經(jīng)在中國(guó)澳門(mén)、新加坡獲批上市，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的新藥上市許可申請(qǐng)（NDA）已經(jīng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理。

在三大拳頭產(chǎn)品的帶動(dòng)下，云頂新耀戰(zhàn)略版圖已經(jīng)日漸清晰。耐賦康?、依嘉?和伊曲莫德分別是云頂新耀腎病、感染和自免三大領(lǐng)域的核心產(chǎn)品，圍繞三大核心產(chǎn)品，云頂新耀已經(jīng)建立起一個(gè)覆蓋三大領(lǐng)域的產(chǎn)品矩陣。

（1）腎病領(lǐng)域

腎病是云頂新耀核心競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的領(lǐng)域，不僅有已經(jīng)商業(yè)化的耐賦康?，還包括擁有全球權(quán)益的處于臨床中的新一代共價(jià)可逆BTK抑制劑EVER001。耐賦康?聚焦患者基數(shù)最大的IgA腎病適應(yīng)癥，而EVER001則有望用于更廣泛的腎病領(lǐng)域，填補(bǔ)包括原發(fā)性膜性腎?。╬MN）、微小病變（MCD）、局部節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）在內(nèi)的全球性臨床空白。

圖：云頂新耀腎病矩陣，來(lái)源：公司公告

EVER001是一款第三代共價(jià)可逆BTK抑制劑，可以選擇性與BTK激酶結(jié)構(gòu)域中的 C481 形成可逆的共價(jià)結(jié)合，在對(duì) BTK 有強(qiáng)大抑制作用的同時(shí)，也具有出色的選擇性，可以進(jìn)一步強(qiáng)化安全機(jī)制。

圖：EVER001機(jī)制，來(lái)源：公司公告

目前，EVER001正在進(jìn)行用于治療原發(fā)性膜性腎病的臨床試驗(yàn)，且臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異。根據(jù)去年12月4日公布的Ib/IIa 期臨床數(shù)據(jù)，直至9月13日的數(shù)據(jù)截止日期，在已完成 36 周治療的低劑量組患者中，81.8%（9/11）的患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，高劑量組中已完成 24 周治療的患者已有85.7%（6/7）實(shí)現(xiàn)臨床緩解，展現(xiàn)出積極的臨床意義。

此外，EVER001還有望憑借靶向于 B細(xì)胞信號(hào)通路但非B細(xì)胞耗竭的機(jī)制，進(jìn)一步布局到微小病變、局部節(jié)段性腎小球硬化、狼瘡性腎炎（LN）等其他自身免疫性腎病，從而完善云頂新耀的整個(gè)腎病治療體系。

現(xiàn)在越來(lái)越多的中國(guó)創(chuàng)新藥企正在通過(guò)NewCo方式實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品出海，其前提是管線在全球范圍內(nèi)具有顯著的臨床價(jià)值，能夠吸引國(guó)際資本，EVER001就具備這種潛質(zhì)。同時(shí)，云頂新耀對(duì)國(guó)際資本市場(chǎng)也非常熟悉。所以，EVER001以NewCo模式出海是很有可能發(fā)生的。

（2）感染領(lǐng)域

感染領(lǐng)域是云頂新耀第二個(gè)重點(diǎn)布局領(lǐng)域，已經(jīng)形成依嘉?+頭孢吡肟-他尼硼巴坦+EVER206的管線布局。

在我國(guó)，碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌（CRO）感染存在極大的未滿(mǎn)足需求，臨床中主要通過(guò)“三劍客”（替加環(huán)素、頭孢他啶/阿維巴坦、多黏菌素）來(lái)進(jìn)行治療。然而，這三種產(chǎn)品雖然成熟，但都存在各自的局限性，臨床急需研發(fā)出新的產(chǎn)品。

圖：“三劍客”的不足，來(lái)源：中信證券

依嘉?又稱(chēng)依拉環(huán)素，是全球首個(gè)新型全合成含氟四環(huán)素類(lèi)抗菌藥，可覆蓋不同類(lèi)型細(xì)菌及耐藥細(xì)菌，有望逐步實(shí)現(xiàn)對(duì)替加環(huán)素的替代。依嘉?已獲得了美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)、歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)等多個(gè)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦，用于包括碳青霉烯類(lèi)耐藥在內(nèi)的多重耐藥菌感染的治療方案。

去年10月召開(kāi)的美國(guó)感染性疾病周（IDWeek）上，依嘉?更是公布了多項(xiàng)最新研究成果，向世界展示了在療效、安全性方面的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，有望幫助其逐漸成為臨床醫(yī)生的第一選擇。

除針對(duì)替加環(huán)素的升級(jí)外，云頂新耀也在同時(shí)尋求另外兩個(gè)“劍客”提升的途徑。

頭孢吡肟-他尼硼巴坦是第四代頭孢菌素頭孢吡肟與新型 BLI（B-內(nèi)酰胺酶抑制劑）所形成的組合產(chǎn)品，能夠有效對(duì)抗由耐藥革蘭氏陰性菌引起的感染。目前其正處于Ⅲ期臨床，且展示出良好的療效和安全性。頭孢吡肟-他尼硼巴坦有望在2025年提交NDA，并于2026年獲批上市。

EVER206則是全新的多黏菌素衍生物，可顯著降低腎臟毒性，目前正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在全球范圍內(nèi)的新型多黏菌素類(lèi)中，EVER206的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，具備成為同類(lèi)最佳的潛力。

在云頂新耀整個(gè)感染領(lǐng)域布局中，依嘉?、頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206互為補(bǔ)充，形成完整的抗菌譜。

（3）自免領(lǐng)域

自免領(lǐng)域是云頂新耀正在布局的第三個(gè)重點(diǎn)，目前核心產(chǎn)品為針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的伊曲莫德。伊曲莫德屬于S1P受體調(diào)節(jié)劑，有望通過(guò)S1P/S1PR 信號(hào)通路對(duì)自免疾病的相關(guān)炎癥反應(yīng)起到重要作用。

云頂新耀在去年10月的第 32屆歐洲消化疾病周（UEGW 2024）以口頭報(bào)告形式公布伊曲莫德治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的亞洲多中心Ⅲ期臨床研究 ES101002 的完整誘導(dǎo)期數(shù)據(jù)。與安慰劑組相比，臨床緩解率、內(nèi)鏡改善率和臨床應(yīng)答率的治療差異分別達(dá)到 20.4%，28.6%和 32.0%，達(dá)到所有主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

早在2021年的時(shí)候，輝瑞公司就以 67 億美元的價(jià)格收購(gòu)了伊曲莫德的原研公司 Arena，而伊曲莫德正是那次收購(gòu)的核心資產(chǎn)。目前，伊曲莫德的潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥已經(jīng)在美國(guó)獲批，克羅恩病、特應(yīng)性皮炎、嗜酸細(xì)胞食管炎等適應(yīng)癥仍在開(kāi)發(fā)中，這足以看出伊曲莫德所蘊(yùn)含的潛力。

2024年上半年，伊曲莫德陸續(xù)在中國(guó)澳門(mén)、新加坡獲得新藥上市批準(zhǔn)。其國(guó)內(nèi)提交的NDA申請(qǐng)，已經(jīng)于2024年12月17日獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，很有可能成為云頂新耀的下一個(gè)業(yè)績(jī)?cè)隽俊?/p>

03 雙引擎推動(dòng)公司再次進(jìn)化? 云頂新耀位列mRNA腫瘤疫苗一梯隊(duì)

豐富且立體的產(chǎn)品矩陣，這僅是云頂新耀肉眼可見(jiàn)的確定性表象，產(chǎn)品矩陣背后實(shí)則還暗藏著一個(gè)推動(dòng)公司再次“進(jìn)化”的引擎——自研體系。

目前，云頂新耀已擁有自主可控且經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)，并且正在開(kāi)發(fā)預(yù)防及治療性的 mRNA 產(chǎn)品。公司正著力于研發(fā)個(gè)性化腫瘤疫苗（PCV）、腫瘤相關(guān)抗原（TAA）腫瘤疫苗、免疫調(diào)節(jié)腫瘤疫苗，體內(nèi)生成 CAR-T產(chǎn)品等尖端產(chǎn)品，且擁有這些產(chǎn)品全部的知識(shí)產(chǎn)權(quán)及全球權(quán)益。

腫瘤疫苗，一直都是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)，但遲遲無(wú)法找到契合的技術(shù)路徑。然而，新冠疫情的暴發(fā)，促使mRNA疫苗走上了歷史舞臺(tái)。在那場(chǎng)疫情中，mRNA 技術(shù)路線在生產(chǎn)策略、遞送系統(tǒng)、抗腫瘤免疫策略等多方面取得進(jìn)展，這也使得其被認(rèn)為是癌癥疫苗落地的新方向。此前，由默沙東與Moderna聯(lián)合開(kāi)發(fā)的皮膚癌疫苗mRNA-4157，在與K藥聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異療效。

圖：mRNA-4157聯(lián)合K藥數(shù)據(jù)，來(lái)源：東北證券

云頂新耀同樣站在mRNA腫瘤疫苗第一梯隊(duì)，其個(gè)性化新抗原腫瘤疫苗 EVM16 也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，讓其在該領(lǐng)域邁出實(shí)質(zhì)性的一步。

在臨床前研究中，EVM16在多種小鼠模型中都激發(fā)出了強(qiáng)烈的新抗原特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，在小鼠黑色素瘤 B16F10模型中實(shí)現(xiàn)了顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果。臨床前數(shù)據(jù)還證明了 EVM16 疫苗與 PD-1 抗體聯(lián)用后的協(xié)同抗腫瘤效果，支持個(gè)性化腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床中的聯(lián)用。

此外，云頂新耀還計(jì)劃于 2025 年初，在美國(guó)遞交現(xiàn)貨型腫瘤相關(guān)抗原疫苗 EVM14 的IND 申請(qǐng)，這將是公司首款自研產(chǎn)品在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

這些具有預(yù)見(jiàn)性思維的管線有可能成為跨國(guó)藥企眼中的香餑餑，從而實(shí)現(xiàn)授權(quán)合作與出海；另一種可能則是，云頂新耀設(shè)立NewCo，募集資金到海外市場(chǎng)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

關(guān)鍵在于，這種布局從本質(zhì)上改變了云頂新耀的發(fā)展邏輯，即在構(gòu)建自研體系后，云頂新耀正式進(jìn)入“自主研發(fā)+引進(jìn)模式”雙輪驅(qū)動(dòng)的新模式。

經(jīng)過(guò)一系列戰(zhàn)略變革后，云頂新耀已然在“短－中－長(zhǎng)”三個(gè)階段均形成了強(qiáng)有力的管線布局，進(jìn)而讓企業(yè)擁有了持續(xù)長(zhǎng)期發(fā)展的動(dòng)力。

從短期看，填補(bǔ)臨床空白的“真創(chuàng)新”產(chǎn)品依嘉?、耐賦康?先后獲批，有望幫助云頂新耀駛?cè)霕I(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)快車(chē)道，持續(xù)為公司貢獻(xiàn)穩(wěn)定的現(xiàn)金流；從中期看，頭孢吡肟-他尼硼巴坦、伊曲莫德等后續(xù)產(chǎn)品線預(yù)期穩(wěn)定，隨著它們進(jìn)度的不斷推進(jìn)，將持續(xù)完善公司的產(chǎn)品矩陣，幫助業(yè)績(jī)進(jìn)一步爆發(fā)；從長(zhǎng)期看，mRNA技術(shù)平臺(tái)創(chuàng)新力十足，有望誕生多款具有顛覆性的創(chuàng)新產(chǎn)品。

圖：云頂新耀產(chǎn)品梯隊(duì)，來(lái)源：公司官網(wǎng)

在云頂新耀身上，投資者可以看到藥者仁心的初衷、清晰的戰(zhàn)略目標(biāo)、以及務(wù)實(shí)的發(fā)展規(guī)劃。如果說(shuō)云頂新耀如愿在2030年成為亞洲領(lǐng)先的全球綜合性生物制藥公司，那么這絕對(duì)是一場(chǎng)由企業(yè)頂層戰(zhàn)略革新所帶來(lái)的勝利。